正文742.三年后的病例讨论
【明天10-11点】
目前全球各国均在从高危人群开始逐步向普遍人群推行加强免疫策略。相较于同种技术路线疫苗的加强免疫策略，使用不同技术路线疫苗进行序贯加强，可综合互补不同的免疫机制，提高中和抗体水平，从而增加保护效力，这也有助于提高疫苗分配的灵活性，同时可以避免某些疫苗已被证实的严重不良反应因多次接种而加剧。
基于以上，美国FDA于今年10月20日批准可使用不同技术路线疫苗进行异源序贯加强接种，也称为“混合接种”（ixndh），为这种策略的实施提供了政策支持[3]。
我国目前供应的新冠病毒疫苗以灭活疫苗为主。截至10月29日，全国完成全程接种的人数已超10.7亿人[4]，处于世界领先水平。但因国外输入性病例导致国内疫情呈区域性暴发，百人以上规模疫情时有发生，一些人在完成全程疫苗接种后也出现了感染[5]。在这一背景下，异源序贯加强策略可提供一种新的思路及可能性。但如果考虑异源加强接种，还有许多细节问题有待明确，例如最佳时机是什么？疫苗选择的原则是什么？这些问题都需要进一步探讨。
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异源序贯免疫方案产生潜在优势的机制
今年7月刊载于NtreMedine杂志的一篇述评指出，多项在欧洲开展的新冠疫苗序贯接种研究结果均显示，以腺病毒载体-RNA疫苗为代表的异源序贯接种策略可达到的免疫原性（体液免疫或细胞免疫水平）超出其中任何一种疫苗的同源接种[6]。
该述评指出，早期临床前和临床研究已经证实，体液免疫产生的抗S蛋白中和抗体可有效预防SARS-CV-2感染，其水平是反映疫苗保护力的免疫学替代指标；而细胞免疫可清除被病毒感染的细胞，对新出现的变异株稳定应答，即使是在难以产生抗体的免疫受损人群中也可能存在细胞免疫[6]。因此，在异源序贯免疫策略中联合诱导强效体液免疫的疫苗与诱导细胞免疫为主的疫苗可提高机体对抗SARS-CV-2的免疫力
这一理论也同样适合其他不同技术路线疫苗之间的序贯方案，尤其是既可以强效诱导体液免疫，又可以激活T细胞免疫的RNA疫苗[7]，与其他疫苗的协同作用值得期待。
今年10月20日，美国FDA扩大新冠疫苗加强免疫的使用范围，批准使用不同疫苗进行异源序贯加强接种，并且在批准意见中明确指出，无论是同源还是异源加强免疫，其适合人群和接种时机均取决于初始免疫使用的疫苗
从上表中可以看到，在目前阶段FDA仅推荐部分人群在RNA疫苗初始免疫后接种加强针。可能是考虑到RNA疫苗初始免疫后保护力高，维持保护力的时间较久[1]，而今后可能根据疫情变化和新出现的研究证据调整推荐接种人群。最新公布III期临床试验数据显示，在Delt变异株流行期间，完成2剂BNT162b2初始免疫的人群在中位11个月加强接种1剂BNT162b2，与未接种加强剂人群相比相对疫苗效力高达95.6%[8]。
早期出于疫苗分配公平性的考虑，世界卫生组织（WHO）曾对新冠疫苗加强剂提出反对意见，但WHO免疫策略咨询专家组（SAGE）在10月4日会议后发表声明指出，需要向完成标准免疫程序后无法获得足够免疫应答的人群提供额外接种（），作为初始免疫的扩展（extendedpriryseries）[9]。
SAGE对额外接种提出的2点推荐意见与上述美国FDA意见具有相似之处，同样体现了对适用人群和初始免疫疫苗两方面的考量[10]：
①推荐中重度免疫受损者和重症高危人群额外接种1剂疫苗作为初始免疫的扩展；
②推荐接种两种WHO获批灭活疫苗（Crn和BBIBP-CrV）的60岁以上人群额外接种1剂疫苗作为初始免疫的扩展，根据疫苗供应情况可考虑异源接种不同技术路线疫苗。
自今年7月起，一些东南亚和中东地区国家（包括马来西亚、印度尼西亚、泰国、阿联酋、巴林等）陆续开始在部分已完成2剂灭活疫苗接种的高风险人群（例如一线医护人员或有合并症的重症高危人群）中推行RNA等异源疫苗进行加强接种，以增强这些人群的免疫力[11-14]，随着相关研究（包括真实世界观察性研究和随机对照临床试验）数据的逐步披露，可为我国的免疫策略调整提供参考和启示。
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符合我国免疫现状的异源序贯加强接种研究：已有多项研究结果，未来还需进一步探索
近期发表的多项灭活疫苗-RNA疫苗序贯接种研究数据令人瞩目。
土耳其Yeditepe大学医院研究[15]显示，已完成2剂Crn灭活疫苗接种的医护人员，接受1剂BNT162b2RNA疫苗加强后，抗S蛋白IgG（IgG-S）抗体滴度明显升高，与2剂灭活疫苗接种后相比升高46.6倍，与使用第3剂灭活疫苗同源加强的受试者相比升高27倍。
黎巴嫩前瞻性研究[16]显示，2剂BBIBP-CrV灭活疫苗后使用1剂BNT162b2RNA疫苗加强和新冠感染康复者接种BNT162b2疫苗，均可诱导较高的IgG-S水平
泰国9月份发表的一项预印本研究[17]评估了不同异源序贯加强策略后针对Delt变异株特异性中和抗体水平，结果显示2剂灭活疫苗后BNT162b2或ChAdOx1-S疫苗加强均可有效诱导高水平的中和抗体，BNT162b2组的抑制水平高于ChAdOx1-S组（97.76%vs97.02%，P&p;p;lt;0.001）。
中国香港地区研究团队11月3日在预印本网站上发表了一项加强免疫的随机对照临床试验（RCT）[18]。研究纳入80例在完成2剂Crn灭活疫苗接种后1个月应答水平较低（sVNT&p;p;lt;60%）的19~77岁健康成年人，在第2剂后4个月左右随机给予1剂Crn或BNT162b2疫苗加强。结果显示在加强剂接种1个月后，BNT162b2组诱导明显较高的抗体免疫水平，并且对不同变异株的中和活性也高于Crn加强组
此外，智利卫生部10月初公布了2剂Crn灭活疫苗接种后，采用不同疫苗进行加强剂接种的人群保护率数据[19]。结果显示BNT162b2加强接种14天后，预防感染保护率从54%上升至95%，而使用同样的Crn疫苗接种第3剂作为加强时，预防感染保护率从54%上升至74%。
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