刘表身患顽疾，本就不久于人世，又加上爱妻被人毒死，刘表更加心力憔悴，一病不起，虽医者尽力医治，但刘表还是于五月病逝。
刘表死前留下遗嘱，立刘琦为嗣，领荆州牧，刘表还将刘备招至榻前，托以荆州大事，刘备答应刘表，必定尽心辅助刘琦。
刘琦拜刘备为义父，刘备领兵镇守新野，以待曹军。
七月，曹操整装完毕，兴兵五十万众，来犯荆州。
诸葛亮知曹军不可抵挡，便设下空城计，诱使敌将曹仁入新野城，待时机一到，引燃城中火油之物，新野火势大作，曹仁军死伤无数。
曹仁率残兵出城，又遇赵云拦截，厮杀一场，曹仁军只剩数千，曹仁领兵趟白河而过，却不料再次中计，关羽在上游令兵士撤去堵水的沙袋，洪水直冲而下，曹仁军淹死者不计其数。
曹仁拼命冲杀出去，领残兵败归，新野之战，刘备大获全胜。
刘备领兵至樊城，但樊城孤城一座，并不可守，于是诸葛亮建议退守襄阳。
刘备向刘琦求救，刘琦立即派兵支援，并派韩玄、张允、黄忠、文聘、魏延等将同往，刘备携新野、樊城之民渡江，转战襄阳。
曹操大军逼至襄阳，与荆州的主力在襄阳交战。
曹操虽在兵力上占据优势，但襄阳所驻扎的全是荆州精兵，猛将如云，因此曹操攻打荆州异常吃力。
双方都损兵折将，其惨烈程度，不亚于官渡之战。
曹操调兵遣将，却始终无法攻破襄阳，贾诩建议曹操以霹雳车攻城，曹操采纳其计，霹雳车投巨石落入襄阳城中，城中顿时哀声遍野。
诸葛亮不甘示弱，造连弩，能十箭齐发，致使曹军死伤无数。
双方僵持不下，一月之中，曹军每日攻城，城下尸体堆积如山，曹军与襄阳守军皆死伤无数。
曹操令人传话，若襄阳死守不降，待城破之日，必将屠城三日。
于是襄阳城内，人心惶惶，众将意见分歧极大。
诸葛亮谓刘备道：“主公，刘琦公子在军中威望甚浅，将士不甘心为其效死命，今军心不稳，望主公早作打算。”
刘备道：“备受刘景升大恩，怎能临阵脱逃？”
诸葛亮又道：“主公是荆州最后所望，若是死于此处，只怕荆州再难回天。”
诸葛亮苦劝，刘备这才无奈收拾自己部众，连夜撤离，刘备走后，张允、韩玄率众开城投降，曹操得以进驻襄阳。
文聘不肯降曹，曹操亲往拜见，文聘感曹操诚意，乃降。
刘备保住有生力量，再加上黄忠、魏延等将主动来投，襄阳之战，得失相抵。
刘备率众败逃至荆州，刘琦亲往接见，刘琦知襄阳已归曹操，连连摇头，忙集中最后兵力于南郡，与曹操殊死一搏。
九月，曹操攻南郡。
刘琦开仓放粮，军民奋力抗曹，曹军遇难以想象之抵抗。
刘备、刘琦已无退路，南郡守得固若金汤，曹军连日攻城，皆无功而返。
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