就在整个大秦帝国都陷入战乱之际，处处都是战火，百姓流离失所，对于秦二世的政权很是不满，加上听说公子扶苏已经死亡（赵高对外造谣，想利用胡亥巩固自己所夺政权。），纷纷举兵起义，杀官吏，夺城池，建立政权，战火波及全国。
这时，沛的县令也想响应起义以继续掌握沛郡政权，萧何和曹参当时为沛县吏，他们劝县令将本县流亡在外的人召集回来，一来可以增加力量，二来也可以杜绝后患。
县令觉得有理，便让刘邦的挚友樊哙把他找回来，刘邦便带人往回赶。然而此时沛令却又后悔了，害怕刘邦回来不好控制，弄不好还会被他所杀，等于是引狼入室。所以，他命令关闭城门，并准备捉拿萧何和曹参。二人闻讯赶忙逃到了城外，刘邦闻此，于是将一封信射进城中，鼓动城中百姓起来杀掉出尔反尔的县令，大家一起保卫家乡。
百姓对平时就不太体恤他们的县令很不满，杀了县令后开城门迎进刘邦，又推举他为沛公，领导大家起事。刘邦便顺从民意，设祭坛，立赤旗，自称赤帝子，领导民众举起了反秦大旗。
这一年，是秦二世二年，刘邦已经是四十多岁的人了，而由陈胜、吴广建立的张楚政权失败了，只存在了三个月，对于他们起义失败的原因，陈胜、吴广有“二误”：一是违背“苟富贵，无相忘”的诺言，杀死旧时伙伴，导致众叛亲离;二是信用朱房胡武，赏罚失当，导致诸将不愿为他们效力。
尽管如此，农民起义战争之火却没有就此熄灭，而是像星星之火可以燎原般，波及范围越来越大，越来越广，其中，除了刘邦之外还有一支强大的力量，就是原来楚国贵族的后代项梁和项羽(名籍)。他们在吴中（今江苏的苏州市）起兵，兵力很快达到了近万人。
在说刘邦起事后，立即开始攻略周边郡县，先是攻胡陵、下方与，与泗水监平大战于丰，破之。这时泗水卒史周苛、周昌兄弟加入到刘邦阵营。接着令雍齿守丰，自己率领军队进入薛，与秦军大战。郡守壮战败，逃至戚，沛公左司马曹无伤追斩壮。
接着刘邦率军再至亢父、方与，以曹参守方与。这时魏相周市来攻方与，曹参率军迎之。但是雍齿却据丰降魏。刘邦大怒，进攻丰。雍齿据城以守，沛公军不能下丰，恰在此时，刘邦生病，于是还军至沛。
这时秦将李由派别将司马尼攻略楚地，屠相（今安徽淮北市），至砀（今河南永城芒山镇）。于是沛公与东阳宁率军向西，迎击司马尼，在萧县西与秦军展开战斗，结果不利，刘邦与东阳宁君退至留。补充军队和粮草后，再次进攻秦军，三日取砀，得到军卒五六千人。接着乘胜攻取了下邑（今安徽砀山县）。
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