张居正很清楚，仅靠清丈田亩还远远不能彻底改变赋役不均和胥吏盘剥问题，不进一步改革赋税制度就无法保证中央财政收入的稳定增长，将会有更多的贫民倾家荡产，不利于社会的安定。赋役改革是一个十分棘手的事情，一旦过多触犯权宦土豪的利益，弄不好就会引起强烈的反对，使自己的所有心血前功尽弃。
1581年（万历九年），张居正下令，在全国范围内实行一条鞭法。—条鞭法是中国田赋制度史上继唐代两税法之后的又一次重大改革。它简化了赋役的项目和征收手续，使赋役合一，并出现了“摊丁入亩”的趋势。后来清代的地丁合一制度就是一条鞭法的运用和发展。
一条鞭法最早于1531年（嘉靖十年）二月，由南赣都御史陶谐在江西实行，取得了成绩。当时御史姚仁中曾上疏说：“顷行一条鞭法。通将一省丁粮，均派一省徭役。则徭役公平，而无不均之叹矣。”此后姚宗沐在江西，潘季驯在广东，庞尚鹏在浙江，海瑞在应天，王圻在山东曹县也都实行过一条鞭法。海瑞在应天府的江宁、上元两县“行一条鞭法，从此役无偏累，人始知有种田之利，而城中富室始肯买田，乡间贫民始不肯轻弃其田矣”，做到了“田不荒芜，人不逃窜，钱粮不拖欠”。
一条鞭法的施行，改变了当时极端混乱、严重不均的赋役制度。它减轻了农民的不合理赋役负担，限制了胥吏的舞弊，特别是取消了苛重的力差，使农民有较多时间从事农业生产。一条鞭法所实行的赋役没有征收总额的规定，给胥吏横征暴敛留下了可乘之机，这是它的主要不足。
张居正的理财政策除了为朝廷公室谋利，也十分重视人民的实际生活。他通过多种渠道设法减轻人民的赋役负担，甚至直接提出减免人民的税负。
1582年（万历十年），随着清丈田亩工作的完成和一条鞭法的推行，明朝的财政状况有了进一步的好转。这时太仆寺存银多达四百万两，加上太仓存银，总数约达七八百万两。太仓的存粮也可支十年之用。二月，张居正上疏请求免除自1567年（隆庆元年）至1579年（万历七年）间各省积欠钱粮。另外，张居正还反对传统的“重农轻商”观念，认为应该农商并重，并提出“省征发，以厚农而资商；轻关市，以厚商而利农”的主张。因此他也反对随意增加商税，侵犯商人利益。这些做法顺应了历史的发展潮流，在一定程度上减轻了百姓的负担，缓和了一触即发的阶级矛盾，对历史的发展起了积极的推动作用。
张居正为国事夜以继日地操劳，万历五年，多年未见的老父文明去世，按照祖制，朝廷官员的父母过世，必须回到祖籍守制二十七个月，期满起复为官。张居正的改革才刚刚开始，此时离开必使改革功亏一篑，他做出了唯一的选择：夺情。
明朝的士大夫忠君尽孝的观念根深蒂固，未能尽孝何来忠君。武宗朝的大学士杨廷和也是一代名辅，收到父亲的讣告即回家守制。如此一来，人情汹汹，无论是御史还是六部官员都上疏要居正守制，给居正带来了不小的麻烦。此时神宗还不能亲政，国家大政均需居正裁决，不想让居正回家守孝。最终由神宗诏谕群臣，再及张居正夺情者，诛无赦，非议才消止。
1582年6月20日，居正病逝，神宗为之辍朝，赠上柱国，谥“文忠”。
张居正当国十年，所揽之权，是神宗的大权，这是张居正效国的需要，但他的当权便是神宗的失位。在权力上，居正和神宗成为对立面。张居正的效忠国事，独握大权，在神宗的心里便是一种蔑视主上的表现。
张居正逝世后的第四天，御史雷士帧等七名言官弹劾潘晟，神宗命潘致仕。潘晟乃张居正生前所荐，他的下台，标明了张居正的失宠。言官也把矛头指向张居正。神宗于是下令抄家，并削尽其宫秩，迫夺生前所赐玺书、四代诰命，以罪状示天下。而且张居正也险遭开棺鞭尸。家属或饿死或流放，后万历在舆论的压力下中止进一步的迫害。张居正在世时所用一批官员有的削职，有的弃市。
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