隆庆六年（1572年）五月，隆庆帝病逝于乾清宫，在位六年，终年三十六岁，庙号穆宗。他的性格谦和、宽仁，让手下的大臣们有足够的空间来施展抱负，重用了一批贤臣，文有徐阶、高拱、张居正、杨博，武有戚继光、谭纶、王崇古、李成梁。在位时间虽短，却在内阁的主持下，清除了一些前朝政治腐败和经济积弊，逐步推行了一些改革措施。国家政治局面稳定，经济向好发展，军事力量增强，比嘉靖朝后期有了较大的改观，所以后世称为“隆庆新政”。
不过，隆庆帝“宽恕有余而刚明不足”，所以在他统治期间，内阁之间的权力斗争加剧，明朝党争自此愈演愈烈，为明朝灭亡埋下了伏笔。而且他沉迷女色、纵欲过度，最后死于误食春药，也让人啼笑皆非。
隆庆帝驾崩后，只有十岁的朱翊钧即位，年号万历。按隆庆帝的遗诏，由内阁高拱、张居正和高仪，以及司礼监共同辅佐幼帝。
这些人里面当然是高拱位高权重，以他的性格便更加专横跋扈，趾高气扬。他根本看不起同为辅政的司礼监掌印太监冯保，计划发动百官驱逐他。
冯保为求自保，只能与张居正结盟。在张居正的筹谋下，冯保将高拱曾在内阁说过的一句话“十岁太子，如何治天下！”，改为“十岁的孩子，如何做天子！”禀告万历的生母李太后，并宣称高拱密谋拥立藩王，这让李太后惊惧不已，此时再由张居正提出罢黜高拱的建议，立即得到了李太后的支持。
万历元年（1572年）六月十六日早朝，内阁、五府、六部齐至，李太后当堂切责高拱擅权无君，冯保随即宣读圣旨：“今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主专。不知他要何为？我母子惊惧不宁。高拱着回籍闲住，不许停留。”高拱听旨后，面色如死灰，汗陡下如雨，爬在地上半天起不来，还是张居正假惺惺地扶起高拱，连声安慰。自此大事已定，高拱被迫致仕回家。
高拱被逐后，很快张居正就担任了首辅，八月又加左柱国，进中极殿大学士，他深得李太后的信任，在内有冯宝、外有戚继光等人的情况下，逐渐掌控了朝政。
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